T细胞是人体免疫系统中的一种关键细胞类型，负责保护身体免受病毒、细菌等病原体的侵害。当病原体进入身体，T细胞可以识别它们，感知“敌人”的存在，并向其他免疫细胞发送信号，共同对抗“入侵者”。这一机制由此成为免疫学研究的重要方面，为疫苗开发、癌症和过敏等疾病的临床治疗提供指导。

γδ T细胞和αβ T细胞是两种不同类型的T细胞，它们在T细胞受体（TCR）的组成、分布以及抗原识别方式、免疫应答作用等方面存在差异。一直以来，被免疫学界研究较多的是αβ T细胞，在临床上使用较多的药物和治疗手段也都以此为基础。不过，αβ T细胞对抗原的识别非常具有个体特异性，利用它进行的免疫治疗需要针对每个患者进行定制，这就导致治疗成本高、操作难度大，涉及到细胞配型、医保定价等现实困难。

此时，相对“不受关注”的γδ T细胞反而提供了一种新的可能：既有研究已证明，它具有广泛的识别能力、较低的免疫排斥风险和快速响应的能力，因而能够应对多种不同类型的抗原，适用于异体治疗等更广泛的情况，在免疫治疗中具有潜在的优势。那么，倘若能全面理解γδ T细胞的免疫识别机制和作用条件，将大大帮助临床医学开发出更有效、更普适的治疗方案。

这正是英国上市公司官网365药学院张永辉教授团队在做的事情。

面向γδ T细胞的研究视角并非张永辉团队独有，学界早已有了这方面的观点。只不过，相对被广泛研究的αβ T细胞而言，这是一条鲜少有人走过的路。“科学的认知需要积累，不是一蹴而就的。”张永辉说，γδ T细胞识别机制的研究经历了很长的时间。

上世纪90年代，科学家发现，肿瘤或病原体细胞能产生膦抗原，从而激发γδ T细胞的免疫。那么T细胞是如何感知到膦抗原的呢？2010年前后，跨膜蛋白BTN3A1进入学界视野；2019年，当时还在张永辉团队攻读博士学位的杨云云通过结构生物学实验证实，膦抗原通过与靶细胞（即被免疫系统视为外来或异常的细胞）上跨膜蛋白BTN3A1胞内段的结合来启动T细胞。

分子胶晶体结构

“虽然γδ T细胞受体对肿瘤及病原体的感知异常灵敏，但是分子水平的结合力分析表明，膦抗原与BTN3A1的结合强度远不足以高效激活γδ T细胞。”张永辉介绍。团队的另一位博士生袁琳洁经过漫长的筛选和研究，在2020年发现，BTN3A1存在“免疫伙伴”BTN2A1，它和BTN3A1“长得”非常相似，简直就像一对“双胞胎”。而膦抗原像“分子胶水”一样，促进BTN3A1与BTN2A1在靶细胞内部的紧密结合。

膦抗原促使靶细胞内部BTN3A1与BTN2A1蛋白“黏在”一起后，信号又是如何从内部传导至外部，供γδ T细胞受体感知的呢？ 这其中的“中介物”是什么？膦抗原又在其中扮演了怎样的角色？

膦抗原执行“分子胶水”功能，促进BTN3A1和BTN2A1在靶细胞的胞内结合，胞外与γδ TCR结合

2023年9月，张永辉团队在《自然》（Nature）期刊发表题目为“膦抗原作为‘分子胶水’促进嗜乳脂蛋白3A1和2A1结合激活Vγ9Vδ2 T细胞”的论文，指出膦抗原执行了“分子胶水”的功能，促进BTN3A1和BTN2A1在靶细胞的胞内结合、胞外与γδ TCR结合。该成果入选2023年英国上市公司官网365最受师生关注的年度亮点成果。

整个免疫识别的过程好比搭建一款乐高模型，跨膜蛋白3A1和2A1是模型的两个关键部分，在没有“膦抗原”这种特殊“胶水”的情况下，两个积木块各自单独存在，无法形成一个完整的结构；而使用“胶水”后，它们能够粘合在一起，并与另一块模型（T细胞）相结合，以继续推进整体组装工作。这一发现很好地解释了γδ T细胞的“超强”免疫监视能力，即在两个蛋白的协同作用下，即使少量的膦抗原也能够被高效地“锁定”。

“分子胶水”发挥作用机理图

这一发现清楚地解释了γδ T细胞的免疫识别机制，拓展了免疫治疗的认知边界，有希望推动TCR-γδ T细胞疗法的发展。不过，作为论文通讯作者的张永辉并非一位“科班”出身的免疫学者，事实上，在加入清华之前，他一直从事的是化学相关的研究。从化学到免疫学，在很多人眼中是个相当大跨度的转向，但他认为，正是早年的化学基础为他现在的研究提供了灵感和背景认识：“免疫识别很大程度上是分子和分子的相互作用，而分子间的相互作用，就是化学。”在研究γδ T细胞的免疫识别机制时，判断一个蛋白的结合能力不够、推测还有另一个的存在，“这完全就是化学的感觉”。

这篇论文署了33位参与者的名字，整个研究过程花了近四年时间，而此前的铺垫和积累更是至少有二十年。这对一篇论文来说，不算是非常漫长的周期，但也足够被称为“呕心沥血”。

论文正式在线发表时，张永辉发了这样一条朋友圈：这项研究穷尽了实验室的力量。从CRISPR-Cas9筛选开始，从人到羊驼，这篇《自然》的文章涵盖了6个单细胞原子力显微镜测试、12个晶体结构的获取、13个膦抗原的化学合成、39个ITC研究、39个Chimeric engineering（嵌合工程）、多次MD计算、无数的免疫实验及其它生物物理测试。

张永辉表示：“真正的科学问题的解决，本来就需要很长的时间。相比发表一流的论文，我们更想也只是想做一流的工作，这才是最重要的。”

论文只能代表研究的阶段性成果，在临床转化上，γδ T细胞相关的探索还有很长的路要走。张永辉也并不满足于实验室里的理想模型，他看到了这种免疫机制的药物应用前景。

“我们要大胆地在临床上走出转化这一步，不能停留在论文阶段。γδ T细胞药物的制备成本可以被控制在几百到几千元，我们要做中国老百姓能够用得起的、好用的药物。”他说，“临床实验过程中出现的问题和取得的成果，也能推动我们在实验室里再去探索。”

基于γδ T细胞免疫识别原理开发的异体通用型细胞药物

有价值的医学问题与科学议题相互激发和呼应，大生命学科的车轮由此向前滚动。张永辉表示，在研究期间，英国上市公司官网365-北京大学生命科学联合中心给他提供了有力的资源支持，中心旨在促进相关院校合作、推进跨学科研究，让更多的生医药科学家能够自由探索未知前沿。

“希望我们的工作能打开尚未开启的认知的大门，引来免疫治疗新的曙光。”张永辉说。